Halit Ergenç (Kanuni Sultan Süleyman) 10. Osmanlı padişahı, Hürrem'in biricik aşkı Kanuni Sultan Süleyman'a hayat veren Halit Ergenç, dizinin bel kemiği. Ergenç, Kanuni rolünde 103 bölümdür aralıksız olarak izleyici karşısına çıkıyor.
Nur Fettahoğlu (Mahidevran Sultan) Kanuni Sultan Süleyman'ın şehzadelik günlerinden beri gözdesi olan, Hürrem Sultan'la giriştiği iktidar kavgasıyla dizinin önemli karakterlerinin başında helen Mahidevran Sultan, nam-ı diğer Haseki Sultan, Halit Ergenç'le birlikte 103 bölümdür dizideki varlığını koruyor.
Selim Bayraktar (Sümbül Ağa) Haremin başağası rolünde Selim Bayraktar, 103 bölümdür boy gösteriyor.
Meryem Uzerli (Hürrem Sultan) Türk asıllı Alman oyuncu Meryem Uzerli, asıl adı Alexandra Anastasia Lisowska olan Rutenyalı cariye, nam-ı diğer Hürrem Sultan karakterine tam 99 bölüm boyunca hayat verdi. Dizinin 100'üncü bölüm tanıtımları yapılırken tükenmişlik sendromu nedeniyle Almanya'ya geri döndüğü ortaya çıktı. Çok geçmeden de diziden ayrıldığını Instagram'dan duyurdu.
Cansu Dere (Firuze) Cansu Dere'nin canlandırdığı; Barbaros Hayreddin Paşa tarafından esir alınarak İstanbul'a getirilen Safevî köle, Mihrimah Sultan'ın nedimesi ve gözde cariye Firuze, casus olduğu ortaya çıkınca ülkesine kaçtı ve diziden ayrıldı.
Melike İpek Yalova (Isabella Fortuna) IV. Frederick'in nişanlısı olan Kastilya Prensesi rolünde Melike İpek Yalova'yı izledik. 27'inci bölümde diziye katılan Yalova'nın rolü de uzun sürmedi ve genç oyuncu diziden ayrıldı.
Ezgi Eyüboğlu (Aybige) Kırım Hanlığı'nın 9. hanı Sahip Giray Han'ın kızı ve Ayşe Hafsa Sultan'ın yeğeni. 44. bölümde diziye katılmıştır. Dizideki kurgusal karakterlerden birisidir.
Hümeyra (Remmal Elmas) Kum falı bakan ünlü bir müneccim. Dizinin 46. bölümünde yer aldı.
İlker Aksum (Cafer Ağa) 1516 ve 1520 yılları arasında görev yapan Kaptan-ı Derya, Osmanlı Donanması'nın en üst rütbeli komutanı. Dizinin ilk bölümünde yer aldı.
Hamdi Alkan (Yahya Efendi) Kanuni Sultan Süleyman'ın süt kardeşi. İlk olarak dizinin 78'inci bölümünde görücüye çıktı. Bir görünüp bir kaybolan karakterlerden.
Şevval Sam (Şarkıcı) Mihrimah Sultan'ın kına gecesinde şarkı söyleyen kadın olarak bir bölüm göründü.
Hande Subaşı (Saliha) Malkoçoğlu Bali Bey'in Armin'den önceki sevgilisine hayat verdi.
Bergüzar Korel (Monica Gritti) Venedik Doçu Andreas Gritti'nin kızı ve Alvise Gritti'nin kız kardeşi rolünde dizinin 24'üncü bölümünde yer aldı.
Büşra Pekin (Şirin Hatun) Haremdeki cariyelere kumaşlar getiren bohçacı kadın. Dizinin 60. bölümünde izleyici karşısına çıktı.
Binnur Kaya (Muskacı Hatun) Muska yazan ve büyücülük yapan kişi olarak 9'uncu bölümde rol aldı.
Engin Günaydın (Gül Ağa) Haremde cariyelere saray terbiyesi vermekle görevli olan Gül Ağa rolünde Engin Günaydın'ı izledik. Pargalı İbrahim tarafından saraydan atılınca Günaydın da diziye veda etti.
Fatih Al (Matrakçı Nasuh) Devrin ünlü minyatürcü, tarihçi ve matematikçisi. Pargalı İbrahim'in yakın arkadaşı
Nebahat Çehre (Valide Sultan) Kanuni Sultan Süleyman, Hatice Sultan ve Beyhan Sultan'ın annesi, Yavuz Sultan Selim'in eşi Vahide Sultan rolünde Nebahat Çehre, 61 bölüm boy gösterdi.
Okan Yalabık (Pargalı İbrahim) Dizinin kilit karakterlerinden biri olan vezir-i azam Pargalı İbrahim'i canlandıran Okan Yalabık'ın dizideki ömrü 82 bölüm sürdü. Kanuni Sultan Süleyman'ın emriyle boğularak öldürüldü.
Selma Ergeç (Hatice Sultan) Valide Sultan'ın ve Yavuz Sultan Selim'in kızı, Kanuni Sultan Süleyman'ın kız kardeşi Hatice Sultan, 103'üncü bölümde intihar ederek diziden ayrıldı.
Filiz Ahmet (Nigar Kalfa) Filiz Ahmet'in canlandırdığı haremin başkalfası, Pargalı İbrahim'in yasak aşkı Nigar Kalfa, 101'inci bölümde uçurumdan atlayarak intihar etti.
Gürbey İleri (Şehzade Mehmed) Gürbey İleri'nin hayat verdiği, Kanuni Sultan Süleyman ve Hürrem Sultan'ın ilk oğlu, Şehzade Mustafa'nın erkek kardeşi, Sultan Süleyman'nın gözbebeği olan şehzade Şehzade Mustafa, üçüncü sezon finalinde ölerek diziden ayrıldı.
Merve Oflaz (Ayşe Hatun) Kanuni Sultan Süleyman'ın gözdelerinden Ayşe Hatun'a hayat veren, Survivor yarışmasıyla adını duyuran Merve Oflaz, sadece 13 bölüm dizide rol aldı ve ölerek diziye veda etti.
Sema Keçik (Daye Hatun) Ayşe Hafsa Sultan'ın nedimesi, harem hiyerarşisinin en üst noktasındaki isim, baş haznedar Daye Hatun, intihar ederek diziye veda etti.
Saadet Işıl Aksoy (Victoria-Sadıka) Saadet Işıl Aksoy'un canlandırdığı, kocası Kanuni Sultan Süleyman tarafından öldürülen Macar Kontes, intikam hayaller kurarken bir çuval içerisinde denize atılarak öldürüldü.
Ozan Güven (Rüstem Paşa) Başarılı oyuncu; Hırvatistan'dan devşirilen, saraya seyis olarak gelen ve Hürrem Sultan'a olan bağlılığı sayesinde yükselen devlet adamı Rüstem Paşa karakteriyle 64'üncü bölümden itibaren Muhteşem Yüzyıl kadrosuna dahil oldu.
Mehmet Günsür (Şehzade Mustafa) Mahidevran Sultan'ın oğlu, Kanuni Sultan Süleyman'ın ilk şehzadesi Şehzade Mustafa, 69'uncu bölüm itibarıyla dizideki yerini aldı. Şehzade Mustafa dördüncü sezonun ilk haftalarında tıpkı Pargalı İbrahim gibi Kanuni tarafından boğdurularak öldürülecek.
Pelin Karahan (Mihrimah Sultan) Kanuni Sultan Süleyman ve Hürrem Sultan'ın kızı, vezir-i azam Rüstem Paşa'nın eşi ve II. Selim'in kız kardeşi Mihrimah Sultan, üçüncü sezonda kadroya adını yazdırdı. Dizinin yeni sezonunda rolü daha da güçlenecek ve önemli karakterlerden biri haline gelecek.
Şah Sultan (Deniz Çakır) Kanuni Sultan Süleyman ve Hatice Sultan'ın kız kardeşi. Lütfi Paşa'nın eşi.
Burak Özçivit (Malkoçoğlu Bali Bey) Padişaha bağlı olarak görev yapan ve kendi askerî birliği bulunan kişi Malkoçoğlu Bali Bey rolündeki performansıyla beğeni toplayan Burak Özçivit, 26'ncı bölümde diziye katıldı. Ardından diziye veda eden Özçivit, Okan Yalabık'ın canlandırdığı Pargalı'nın ölümü sonrası yeniden hikayeye yeniden dahil edildi.
Gürkan Uygun (Mimar Sinan) Kurtlar Vadisi'nin Memati'si Gürkan Uygun, Mimar Sinan rolüyle 93'üncü bölüm itibarıyla kadrodaki yerini aldı.
Sabina Toziya (Afife Hatun) Kanuni Sultan Süleyman'ın süt annesi ve İstanbul müderrislerinden Yahya Efendi'nin annesi Afife Hatun'u canlandıran Sabina Toziya, 65'inci bölümden itibaren yüzünü gösterdi.
Tuncel Kurtiz (Ebussuud Efendi) Kanuni Sultan Süleyman döneminde şeyhülislam olan İslam bilgini Ebussuud Efendi'ye 64'üncü bölümden itibaren usta oyuncu Tuncel Kurtiz hayat vermeye başladı.
Serkan Altunorak (Taşlıcalı Yahya) Yaşadığı dönemin Fuzûlî'den sonra en ünlü mesnevi şairi ve dukakinzade. Şehzade Mustafa'nın sağ kolu ve can yoldaşı.
Tolga Tekin (Barbaros Hayreddin Paşa) Osmanlı İmparatorluğu'nun ünlü denizcilerinden, kaptan-ı derya olarak imparatorluğun ilk kaptan paşası ve büyük amirali.
Nihan Büyükağaç (Gülşah Hatun) Mahidevran Sultan'ın nedimesi. Hürrem Sultan'ın entrikaları sonucunda Nigar Kalfa tarafından 69'uncu bölümde öldürüldü.
Arif Erkin Güzelbeyoğlu (Piri Mehmet Paşa) Yavuz Sultan Selim ve sonrasında da Kanuni Sultan Süleyman döneminde görev yapmış vezir-i azam rolünde karşımıza çıktı ve eceliyle ölerek diziye veda etti.
Melisa Sözen (Nora-Efsun) Hürrem Sultan'ın nedimesi ve Şehzade Mustafa'nın gözdelerinden Efsun karakteriyle Melisa Sözen, 47'nci bölümde diziye katıldı, 57'nci bölümde çocuğunu düşürerek öldü.
Hasan Küçükçetin (İskender Çelebi) Hasan Küçükçetin'in canlandırdığı; Kanuni Sultan Süleyman tarafından defterdar yapılan, zenginliği ve entellektüelliğiyle ünlü devlet adamı İskender Çelebi, İbrahim Paşa'yla girdiği iktidar mücadelesini kaybedince idam edildi.
Müjde Uzman (Armin) Joshua Efendi'nin kızı, Malkoçoğlu Bali Bey'in aşkı Armin'i canlandıran Müjde Uzman, 36'ncı bölümde vedadan ölerek diziden ayrıldı.
Fehmi Karaarslan (Ayas Paşa) Kanuni Sultan Süleyman dönemi kubbe veziri ve Pargalı İbrahim sonrasında vezir-i azam olan devlet adamı Ayas Paşa, vedadan ölerek diziden ayrıldı.
Demir Demirkan (Deli Sabit) Mohaç Muharebesi'nde yer alan Deliler adlı askerî birliğin başı olarak dizinin 26'ncı bölümünde yer aldı.
Altan Gördüm (Bekir Ağa) Manisa'da Şehzade Mustafa döneminde rüşvet, iltimas suçlamalarıyla yargılanarak idam edilmiş olan Osmanlı yönetici. Dizinin 64'üncü bölümünde yer aldı
Yeni Hürrem Vahide Gördüm Meryem Uzerli'nin vedasının arından 102'nci bölümde sesini duyurdu, 103'üncü bölümde yüzünü gösterdi. İzleyicilerin yaşlı bulduğu Gördüm'ün önümüzdeki sezon göstereceği performans hem dizinin hem de canlandırdığı karakterin ömrünü belirlemede hayati bir önem taşıyacak.